【Nature Reviews Cancer丨期刊速递】
男性和女性在癌症的发生、发展以及对治疗的反应上存在着显著差异，这些差异背后隐藏着复杂的生物学机制，也为我们优化癌症治疗策略带来了新的思考方向。本文就nature Reviews Cancer期刊上的一篇有关肿瘤免疫治疗中的性别差异的文献进行解读，以期探寻背后的机制和治疗影响。
2025 阅读指南
1、研究背景
2、研究过程和图表
3、结论和展望
VIEW 看点
【研究背景】
在多种非生殖器官癌症中存在性别差异，男性通常具有更高的癌症发病率和更差的预后。一些临床数据显示男性患者在接受某些免疫治疗时可能获得更好的生存优势，而女性患者则可能面临更多的不良反应。尽管一些导致这些差异的机制正在逐渐被揭示，但其免疫学基础尚未被充分理解。
在本综述文章中，研究者总结了导致免疫肿瘤学中性别偏倚的主要生物学特征。重点关注性激素信号传导和染色体编码基因产物，以及与性激素和染色体无关的表观遗传机制在肿瘤细胞和免疫细胞（如髓系细胞和T细胞）中的作用。最后，研究者强调了未来研究性别的机会，这些研究将整合性激素和染色体以及其他新兴的癌症标志物（如衰老和微生物组），以提供一个更全面的视角，了解性别差异如何影响癌症反应，从而为更有效的免疫肿瘤学方法提供支持。
研究过程和图表
图1. 已知和新出现的抗肿瘤免疫及治疗反应中的性别差异特征。
黄色标记的特征倾向于女性偏倚，红色标记的特征倾向于男性偏倚，灰色标记的特征则取决于具体情境，即根据癌症类型、临床状态或特定的肿瘤发生机制表现出女性偏倚或男性偏倚的表型。导致抗肿瘤免疫性别差异的因素包括性染色体（X染色体失活逃逸和Y染色体丢失）、性激素（男性个体中雄激素水平较高；女性个体中雌激素和孕激素水平较高）以及其他机制（微生物组差异和表观遗传调控）。这些因素的差异会影响肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的表型和功能。总体而言，女性的TME表现出更强的抗肿瘤免疫，其特征是T细胞的浸润增加，效应功能更强，T细胞受体（TCR）丰富度更高。与此同时，男性的TME表现出更强的免疫抑制，表现为单核髓系来源的抑制细胞（mMDSCs）的浸润增加，以及T细胞耗竭、T细胞排除、肿瘤突变负荷、新抗原负荷、单核苷酸变异和非整倍性增加。
虽然男性肿瘤微环境免疫抑制更多，但临床数据却显示男性对免疫治疗反应更优，这一现象看似矛盾，实则由多种因素共同作用导致。性激素、性染色体、肿瘤微环境的复杂性、免疫相关不良事件以及药物代谢等方面的差异，综合影响了男女患者对免疫治疗的反应。
1. 性激素与性染色体因素：
雄激素通过雄激素受体影响免疫细胞功能，抑制CD8+ T细胞的效应功能并促进其耗竭，这在一定程度上削弱了男性的抗肿瘤免疫反应 。但同时，雌激素在女性体内对免疫细胞的调节较为复杂，在某些情况下会促进肿瘤进展，如在乳腺癌和卵巢癌中，雌激素会调节免疫微环境，促进肿瘤生长 。性染色体方面，男性Y染色体的镶嵌缺失（mLOY）与癌症发展和死亡率相关，肿瘤细胞中Y染色体缺失会促进免疫抑制和肿瘤生长；女性X染色体部分基因逃避失活，虽有部分基因有助于抗肿瘤，但整体性染色体的影响较为复杂，这些因素共同作用，使得性别对免疫治疗反应的影响难以简单判断。
2. 肿瘤微环境的复杂性：
男性肿瘤微环境虽免疫抑制更多，如肿瘤突变负担（TMB）更高、免疫细胞基因签名更低，但TMB高在一定程度上可能使肿瘤细胞产生更多新抗原，为免疫系统识别提供更多靶点，从而在某些情况下更有利于免疫治疗发挥作用 。相比之下，女性肿瘤微环境虽更利于免疫细胞发挥功能，但如果肿瘤细胞的抗原呈递存在缺陷，即使免疫细胞活性高，也可能无法有效识别和攻击肿瘤细胞。
3. 免疫相关不良事件：
女性发生免疫相关不良事件（irAEs）的概率相对较高，这可能导致免疫治疗的中断或剂量调整，从而影响治疗效果 。一些研究表明，女性患者因irAEs中断免疫检查点阻断（ICB）治疗的频率更高，这会干扰免疫治疗的连续性，降低治疗效果。而男性在这方面相对更具优势，能更好地完成免疫治疗疗程，从而可能获得更优的治疗反应。
4. 药物代谢差异：
药物代谢和抗体药代动力学存在性别差异，这会影响免疫治疗药物在体内的浓度和作用时间 。在免疫治疗中，不同性别对免疫检查点阻断剂（ICB）的代谢速度不同，如男性清除某些ICB药物更快，这可能使药物在男性体内能更及时地发挥作用，从而在一定程度上解释了男性免疫治疗反应更优的现象 。不过，目前关于这些差异对临床疗效的具体影响还需要更多研究。
结论和展望
性别不仅仅决定了我们的外貌和生理特征，更深层次地影响了免疫系统的功能和癌症的发生发展。从性激素、性染色体到表观遗传调控，多个层面的机制共同构筑了男女在癌症免疫中的独特风貌。随着研究的不断深入，这些发现不仅加深了我们对癌症生物学的认识，也为未来开发更为个性化的癌症免疫疗法带来了希望。
参考文献
Xiao, T., Lee, J., Gauntner, T.D. et al. Hallmarks of sex bias in immuno-oncology: mechanisms and therapeutic implications. Nat Rev Cancer 24, 338–355 (2024).